Un estudio pionero dirigido por investigadores de la Universidad de California San Diego ha descubierto que un gen, previamente identificado solo como biomarcador del Alzheimer, es en realidad una causa directa de esta enfermedad neurodegenerativa. El hallazgo, apoyado por tecnología de inteligencia artificial, también ha permitido identificar un compuesto prometedor que podría convertirse en un futuro tratamiento para millones de personas que sufren esta enfermedad.
La investigación, publicada el 23 de abril en la revista Cell, representa un avance significativo en la comprensión del Alzheimer espontáneo, que afecta a la gran mayoría de los pacientes.
Un biomarcador que resultó ser una causa
El Alzheimer afecta aproximadamente a una de cada nueve personas mayores de 65 años, siendo la causa más común de demencia. Aunque se conocen algunos genes que, cuando mutan, pueden causar la enfermedad, estos solo representan un pequeño porcentaje de los casos. La mayoría de los pacientes desarrollan lo que los científicos denominan Alzheimer "espontáneo", cuyas causas han permanecido en gran parte desconocidas.
El equipo de investigación, liderado por Sheng Zhong, profesor del Departamento de Bioingeniería Shu Chien-Gene Lay de la Escuela de Ingeniería Jacobs de UC San Diego, centró su atención en el gen fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), que habían identificado previamente como un posible biomarcador en sangre para la detección temprana del Alzheimer.
"Desafortunadamente, las opciones de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer son muy limitadas. Y las respuestas a los tratamientos no son sobresalientes en este momento", explicó Zhong a UC San Diego Today.
En un estudio de seguimiento, el equipo había descubierto que los niveles de expresión del gen PHGDH se correlacionaban directamente con los cambios cerebrales en el Alzheimer: cuanto más altos eran los niveles de proteína y ARN producidos por este gen, más avanzada estaba la enfermedad.
El papel oculto del gen PHGDH
Los investigadores utilizaron modelos de ratón y organoides cerebrales humanos para demostrar que alterar los niveles de expresión de PHGDH tenía efectos consecuentes sobre el Alzheimer: niveles más bajos correspondían a menos progresión de la enfermedad, mientras que niveles más altos aceleraban su avance.
Pero lo más sorprendente fue el descubrimiento, con ayuda de la inteligencia artificial, de que PHGDH desempeña un papel previamente desconocido: activa una ruta que altera la forma en que las células cerebrales regulan qué genes se activan o desactivan. Esta alteración puede provocar problemas como el desarrollo del Alzheimer.
"En ese momento, nuestro estudio se topó con un muro y no teníamos ni idea de cuál era el mecanismo", señaló Zhong. Fue entonces cuando recurrieron a la IA moderna para visualizar la estructura tridimensional de la proteína PHGDH.
Gracias a la precisión de estos modelos de IA, descubrieron que la proteína tiene una subestructura muy similar a un dominio de unión al ADN presente en factores de transcripción conocidos. "Realmente se necesitó de la IA moderna para formular la estructura tridimensional con mucha precisión para hacer este descubrimiento", explicó Zhong.
Un candidato prometedor para el tratamiento
Tras descubrir el mecanismo, los investigadores buscaron una forma de intervenir y potencialmente identificar un candidato terapéutico. Mientras que muchos tratamientos actuales se centran en la acumulación anormal de la proteína beta-amiloide en el cerebro, este nuevo enfoque podría prevenir la formación de estas placas desde el principio.
El equipo identificó una pequeña molécula, conocida como NCT-503, que presentaba características ideales: no es muy eficaz para inhibir la actividad enzimática de PHGDH (la producción de serina), que no querían alterar, pero puede atravesar la barrera hematoencefálica, una característica crucial para cualquier tratamiento cerebral.
Nuevamente con ayuda de la IA para la visualización y modelado tridimensional, descubrieron que NCT-503 puede acceder a esa subestructura de unión al ADN de PHGDH. Las pruebas confirmaron que este compuesto inhibe efectivamente el papel regulador de PHGDH.
Los resultados en dos modelos de ratón con Alzheimer fueron prometedores: el tratamiento con NCT-503 alivió significativamente la progresión de la enfermedad. Los ratones tratados mostraron una mejora sustancial en sus pruebas de memoria y ansiedad, síntomas clave del Alzheimer en humanos.
Próximos pasos en la investigación
A pesar de estos avances, los investigadores reconocen ciertas limitaciones en su estudio. Una de ellas es la falta de un modelo animal perfecto para el Alzheimer espontáneo. Solo pudieron probar NCT-503 en modelos de ratón disponibles, que son aquellos con mutaciones en genes conocidos por causar la enfermedad.
Sin embargo, Zhong considera que los resultados son prometedores: "Ahora hay un candidato terapéutico con eficacia demostrada que tiene el potencial de seguir desarrollándose para pruebas clínicas. Puede haber clases completamente nuevas de moléculas pequeñas que potencialmente podrían aprovecharse para el desarrollo de futuros terapéuticos".
Una ventaja de las moléculas pequeñas como NCT-503 es que podrían administrarse por vía oral, a diferencia de los tratamientos actuales que requieren infusiones.
Los próximos pasos incluirán la optimización del compuesto y la realización de estudios para obtener la aprobación de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.).
El estudio, titulado "Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer's disease", contó con la participación de numerosos investigadores de UC San Diego, incluidos Junchen Chen, Fatemeh Hadi, Xingzhao Wen y otros. La investigación fue financiada parcialmente por los Institutos Nacionales de Salud.
Este descubrimiento no solo abre nuevas vías para entender el Alzheimer, sino que también destaca el papel fundamental que la inteligencia artificial está jugando en la investigación médica actual, permitiendo identificar mecanismos y tratamientos que de otro modo podrían haber permanecido ocultos durante años.
